雷帕霉素传奇：从岛屿的馈赠到延寿之秘方

雷帕霉素又叫西罗莫司，它是一种源于微生物的天然产物。如果你经常关注长寿之家Chansghou.com，那你肯定知道雷帕霉素和它的哺乳动物靶点mTOR是目前长寿研究的关键之一。

这个神奇分子的发现源于60年前一次对复活节岛的探险。

来自岛屿的馈赠

复活节岛位于太平洋的东南部，它是世界上最与世隔绝的岛屿之一，与最近的陆地距离超过了2000千米。

在1722年的大航海时代，西印度公司的探险家雅各布·罗赫芬（Jacob Roggeveen） 在复活节当天意外抵达了这个小岛，复活节岛的名字得以成型。

此后包括詹姆斯·库克（James Cook）船长在内的多位西方殖民者多次抵达复活节岛，除了探险外，他们甚至还殖民、绑架了当地的原住民拉帕努伊人，对复活节岛生态造成了毁灭性的打击。

直到200年后的1956年，拉帕努伊人才真正又一次成为了复活节岛的主人。

与此同时，一股全新的科学探险潮正在席卷全球——西方国家希望通过科学探险，进一步积累科学知识，并确保自己在全球进步中领先。

1964年，在上述背景下，一个由40多位科学家与医生组成的探险队从加拿大出发，乘船来到这座遥远的岛屿，对当地环境与原住民展开了调查。

微生物学家乔治·诺格拉迪（Georges Nógrády）从岛屿的不同位置采集了多达67份土壤样本，并分析了其中的破伤风芽孢含量。在研究结束后，他将这些珍贵的样本送回加拿大，与制药公司艾尔斯特（Ayerst）的研究者共享。

雷帕霉素正是从这些土壤样本中发现的，它来自土壤中一种名叫吸水链霉菌 (Streptomyces hygroscopicus)的微生物。1972年，研究者赛格尔（Surendra N. Sehgal）与同事们发现并命名了雷帕霉素分子。这个名字来源于“Rapa Nui”，是当地原住民对复活节岛的称呼。

从自然资源、到奴隶再到雷帕霉素，外来者终于从小岛上找到了真正的“馈赠”。

坎坷的上市之路

最初，研究者关注雷帕霉素是因为它具有抗真菌的活性。然而，人们很快发现，这种分子的潜力远远不止于此。它不仅能够影响免疫系统，而且还能阻止肿瘤细胞生长和分裂。

然而，这个拥有多种治疗潜力的分子成为药物的过程却并不顺利。1982年，艾尔斯特（Ayerst）公司关闭了他们在蒙特利尔的实验室，雷帕霉素的研究项目也随之终止。该公司放弃了将雷帕霉素开发成药物，一个原因在于它的水溶性很差，难以制备成临床试验需要的静脉注射制剂。

不过，负责该项目的赛格尔并没有就此放弃。他相信，这种效果神奇的分子对拯救人类生命一定非常有价值。赛格尔将研究样本装进小瓶，带回家中放在冰箱里保存了起来。这些样本在他的冰箱里沉睡了5年。

1983年，事情迎来了转机：医药界开始对研发免疫抑制剂产生了兴趣。瑞士制药公司山德士（Sandoz）研发的免疫抑制药物环孢素（ciclosporin）在1983年上市，这是第一个有效预防器官排斥的单一药物，在依次应用于肾脏移植和肝脏移植手术后，环孢素广泛推向市场，并促进了器官移植手术的推广。

此次之后，环孢素成为了该公司的畅销药。环孢素证明了这类药物的可行性也开辟出了新的市场，更多制药公司开始着眼于寻找类似的分子。

1987年， 艾尔斯特与惠氏公司合并，赛格尔的实验室迎来了新的主管领导。他向新领导提交报告，终于再次开启了雷帕霉素的研究项目。这一次，研究重点放在了免疫抑制上。1999年，雷帕霉素终于作为免疫抑制剂获得了上市批准，它被用于器官移植患者的排斥反应预防。

在此之后，这类药物的抗肿瘤作用也得到了开发。在2007年和2009年，雷帕霉素的两种同类衍生物坦罗莫司与依维莫司分别作为抗肿瘤药物上市。

新时代的长寿之源？

到了2000年代，雷帕霉素迎来了自己的“药生巅峰”。

1991年，分子生物学家迈克尔·哈尔（Michael N. Hal）发现了雷帕霉素作用于酵母菌的靶点，并将它命名为雷帕霉素靶蛋白（TOR）。1994年，几个研究团队独立发现了该靶点在哺乳动物中的对应版本，也就是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。

随着研究深入，科学家发现这种蛋白质在众多真核生物体内发挥着非常关键的信号调节作用。这是一个多功能的调控分子，它可以感知细胞的营养状态，调整细胞生长、增殖、蛋白质合成、转录和细胞自噬等重要生理过程的平衡。雷帕霉素会抑制TOR/ mTOR的活性，从而产生阻止细胞增殖、抑制蛋白质合成、诱导细胞自噬等作用。

那或许只要持续使用雷帕霉素，我们就可以摸到长寿的钥匙？

较早期的实验发现，摄入雷帕霉素的酵母菌、线虫与果蝇寿命都会显著变长。这些实验生物彼此之间的差异非常大，但雷帕霉素却对它们全都有效，这说明长寿效应的影响范围很广。

而更关键的研究突破出现在2009年。在这一年，发表于《自然》的一项研究显示，摄入雷帕霉素可以延长实验小鼠的寿命。研究中，雄性小鼠在给药后寿命延长了9%，而雌性小鼠的寿命更是延长了多达14%。

这项研究意义重大，因为它首次展现了一种化学物质可以延长哺乳动物寿命，为抗衰老药物的研发提供了可能。不仅如此，该研究还发现，在小鼠步入老年之后再开始服用雷帕霉素依然是有效的。因此，这项研究也被《科学》评选为2009年的十大科学突破之一。

在此之后，又有多项小鼠研究证明了雷帕霉素的延寿效果。研究发现，这种药物在减少肿瘤、改善认知功能、保护心脏等方面似乎都发挥了作用。

尽管学界对于雷帕霉素延寿的结论已经达成一致，但具体的原理目前还尚未完全搞清楚。

一些研究者认为，它可以直接作用于衰老过程本身，例如纠正衰老组织中mTOR信号过度活跃的情况，从而产生保护作用。而另一些研究者则认为，它的作用不是直接延缓衰老，而是控制一些影响寿命的常见疾病，例如癌症或阿尔茨海默症——雷帕霉素可以通过抑制细胞增殖发挥抗肿瘤作用，它还能加强细胞自噬，帮助脑细胞清除有害的异常蛋白质，从而避免神经退行病变。

靠雷帕霉素延寿还需谨慎

先别急，你暂时不用立刻开始服用雷帕霉素。

在临床试验中验证抗衰老效果是相当困难的事情，研究无法很快得出结论。这是因为，和实验小鼠相比，人类的衰老过程非常漫长，相关研究总是需要很多年才能完成。

而且，这种药物的副作用也很值得警惕。因为影响了体内功能众多的细胞信号分子，服用雷帕霉素可能产生的副作用也有很多种。用于免疫抑制的临床数据显示，长期使用这种药物可能导致贫血、血小板减少、容易感染、伤口难以愈合，而且还可能出现高血糖、高脂血症等代谢问题。即使降低剂量，副作用的风险也不会完全消除。

长寿网红布莱恩·约翰逊（Bryan Johnson）就在近期表示，因为无法忍受副作用，他决定停止服用雷帕霉素。

不过，随着科学家的努力，这些担忧有可能得到解决。比如说，在2019年，发表于《自然-通讯》的研究就报告了一种副作用减轻的新型雷帕霉素衍生物。通过对药物化学结构的改造，研究者获得了这种编号“DL001”的新物质。初步实验显示，它对血糖、血脂与免疫系统的负面影响都比雷帕霉素更小。

同时，研究者还发现一些自然成分，如白藜芦醇、姜黄素也对mTOR信号有抑制作用，不过这个抑制的机制还不是非常明确。有研究认为，它们不是对mTOR本身直接的抑制作用，也可能是作用在整个信号通路中别的环节，比如通过AMPK-mTOR这个路径实现。

尾声

在很长一段时间内，市面上流传着一种广为流传的叙事：复活节岛曾经历过一次“生态崩溃”——而这种崩溃的原因是土著岛民拉帕努伊人贪婪无知、坐吃山空，并把这作为警示名言，意为惊醒世人不要贪婪。

但越来越多的科学证据证明，复活节岛在西方殖民者到来之前，一直维持着稳定，从未发生过生态和人口的崩溃。真正对这个小岛造成灾难性影响的只有远道而来的西方殖民者。

如今，复活节岛上有60%的居民是拉帕努伊人的后裔，其余都是来自拉美国家的移民，岛上年轻一代也不再使用拉帕努伊语。

或许再过百年，“拉帕努伊”这个词在世界上最终只会以雷帕霉素这个名字被人们铭记。