在2025年的第一天，《自然》杂志发布了一项重磅研究，这项研究利用大规模单细胞RNA测序技术，深入剖析了衰老过程中大脑不同细胞类型特异性转录组变化的动态图谱，发现了大脑衰老枢纽——下丘脑第三脑室[1]。
这一发现为我们解开了代谢与衰老之间的全新的联系，不仅为大脑衰老相关疾病提供了一个全新的研究方向——下丘脑第三脑室，而且还进一步证实了我们一直以来推崇的“热量限制（caloric restriction）延长寿命”理论，可能就是通过下丘脑来调控的。
由此可见，下丘脑干预可能是未来衰老延寿领域的主攻方向之一。
哪些细胞更容易衰老？
生物衰老的迹象往往体现在基因损伤、表观遗传改变、炎症反应、细胞衰退和营养信号失调等方面，这些现象早已在实验动物身上有所发现[2,3]。
然而，研究者们更感兴趣的是：复杂的组织和器官，是如何在生物体层面上调控衰老的；以及究竟哪些细胞最容易衰老。
这项研究由美国艾伦脑科学研究所的曾红葵教授团队主导，研究人员采集了年轻（2个月）和年老（18个月，相当于人类中年）小鼠的大脑样本。涵盖了前、中、后脑区的16个主要区域，几乎占据了大脑灰质体积的35%。
通过对这些脑细胞进行单细胞RNA测序，研究人员得到了约120万个高质量的转录组数据，详细记录了每一类细胞的基因表达变化，而且这些数据集的覆盖面是迄今为止最广泛的。
我们的脑细胞主要分为两种类型：神经元细胞和胶质细胞。神经元细胞负责信息的传递与处理，胶质细胞则为神经元提供支持与保护[4]。除此之外大脑中还有许多血管细胞、免疫细胞，与胶质细胞一起统称为“非神经元细胞”。
研究人员通过一系列的研究发现，有一系列细胞具有明显的衰老特征，特别是神经胶质细胞（如小胶质细胞、边界相关巨噬细胞、少突胶质细胞、室管膜细胞和伸长细胞等），这表明胶质细胞在大脑衰老研究中的重要性。
这些细胞在大脑衰老过程中扮演了至关重要的角色，然而，它们在过去的研究中常常被忽视[2]。有了这个结论，未来我们就可以针对胶质细胞进行有针对性的干预，以达到延缓大脑衰老的目的。
下丘脑第三脑室：大脑衰老的“敏感区”
研究的另一大亮点是：发现了下丘脑第三脑室是大脑中对衰老最敏感的区域。
当研究人员对衰老最敏感的细胞类型进行定位分析时，他们发现许多衰老敏感细胞，尤其是免疫反应增强的细胞，集中在下丘脑的第三脑室周围，这里包含了伸长细胞、室管膜细胞以及弓状核、背内侧核和室旁核中的某些神经元类型。
小鼠的大脑在结构、功能、基因以及细胞类型上与人类大脑有许多相似之处，而下丘脑的第三脑室作为小鼠大脑衰老的枢纽，这将为开发大脑衰老相关疾病的疗法提供新的方向。
为什么下丘脑第三脑室如此重要？
下丘脑不仅是控制身体代谢的“大总管”，它还调节食欲、体温、睡眠等重要生理功能。随着衰老的到来，下丘脑的功能逐渐衰退，导致代谢失衡、激素水平波动，这可能正是衰老和衰老相关疾病（如阿尔茨海默症、帕金森病等）的罪魁祸首[5]。
而第三脑室则是脑脊液通过下丘脑的通道，具有极其重要的作用[5]。
这项研究揭示了衰老过程中，下丘脑第三脑室的细胞基因表达发生了显著变化，尤其是那些与新陈代谢、能量平衡以及食欲调节相关的基因。也就是说，饮食和生活方式对大脑衰老的影响，可能通过调节下丘脑的功能来实现。
如此看来，大脑衰老是如何调控全身系统性衰老的？答案可能就在下丘脑第三脑室。
代谢：延缓衰老的“钥匙”
多年来，越来越多的研究表明，热量限制和间歇性禁食通过改善代谢、减少炎症、增强细胞自噬等机制，能够显著延长寿命。
研究人员推测，正是通过调节下丘脑的摄食行为与能量代谢，热量限制可能影响衰老过程。这一机制有可能解释为什么热量限制能够延缓衰老，甚至预防衰老相关的疾病。
更有意思的是，研究者还在下丘脑第三脑室中发现了唯一一个MHC （主要组织相容性复合体，主要功能是呈递抗原）活性显著上调的神经元细胞——Glp1r+神经元。这一发现印证了先前一个研究得出的结论，即GLP-1通过调节大脑中GLP-1受体，发挥其抗炎作用[6]。
大家都知道，GLP-1是一款减肥药，但它的作用远不止于此。凭借其抗炎特性，GLP-1在许多疾病中都显示出了强大的治疗潜力。例如，它能够通过降低大脑的炎症水平，帮助改善阿尔茨海默症患者的认知功能，并有效延缓疾病的进程[7]。
总之，在这项研究中，研究人员不仅展示了大脑衰老过程中，如何通过免疫反应的变化和代谢调节失衡，共同推动全身系统性衰老过程；还揭示了下丘脑第三脑室作为代谢调节核心区域在其中发挥的关键作用。
更重要的是，这项研究再一次印证了一个重要观点——代谢调节是延缓衰老、延长寿命的关键。
衰老并不仅仅是生理上的退化，而是一个涉及代谢、免疫、神经等多重因素交织的复杂过程。尽管衰老是一个无法避免的自然过程，但我们完全可以通过改善饮食习惯、优化生活方式主动控制衰老的进程，甚至可能逆转衰老带来的某些生理退化。
而长寿之家Changshou.com之前报道过的GLP-1，抗炎饮食、热量限制、间歇性禁食等方法不仅能促进代谢平衡、减少慢性炎症，还可能通过调节下丘脑的功能，延缓衰老，延长寿命，甚至有望治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默症和帕金森病。
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参考资料：
[1]Jin, K., Yao, Z., Van Velthoven, C. T. J., et al. Brain-wide cell-type-specific transcriptomic signatures of healthy ageing in mice. Nature. 2025 Jan 1. Online ahead of print.
[2]Mattson, M. P., & Arumugam, T. V. Hallmarks of brain aging: adaptive and pathological modification by metabolic states. Cell Metab. 2018 Jun 5;27(6):1176-1199.
[3]López-Otín, C., Blasco, M. A., et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217.
[4]Wikipedia contributors. (2024, October 8). Brain cell. Wikipedia.
[5]Wikipedia contributors. (2025, January 7). Hypothalamus.
[6]Wong, C. K., McLean, B. A., et al. Central glucagon-like peptide 1 receptor activation inhibits Toll-like receptor agonist-induced inflammation. Cell Metab. 2024 Jan 2;36(1):130-143.e5.
[7]Lenharo, M. Obesity drugs have another superpower: taming inflammation. Nature vol. 626 246–246 (2024).
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