9月12日，《细胞》杂志（IF：45.5）上发布了一篇由中科院团队主导的新研究，研究者利用食蟹猴（Macaca fascicularis）作为研究对象，验证了降糖药二甲双胍在延缓衰老方面的效果1。
这让所有关注衰老干预的人都兴奋不已，更有不少自媒体喊出了“二甲双胍延寿41.4%”这样一锤定音的标题。
真相可能喜忧参半，下面请听我为你一一道来。
二甲双胍让猴脑“年轻6岁”
此次研究之所以可以在全球顶级刊物中发布，原因之一是研究者食用了比较类似人类的灵长类模式动物食蟹猴。要知道此前类似的研究基本是在小鼠中进行的2，相比小鼠，灵长类动物显然更像人，但实验难度、成本、周期都更长。
这项研究就进行了长达1200天之久，共有12只雄性食蟹猴接受了每日20mg/kg的二甲双胍治疗。这个剂量也非常重要，因为这和人类的临床治疗剂量相似，实验结果更有参考价值。有一些体外或者线虫的研究用到的二甲双胍剂量太高，就没法直接往临床转化。（人的治疗剂量是每kg体重12-36mg。）
研究者对这些猴子进行定期体检，并对它们全身的79种组织/器官进行了非常全面的分析评估，然后将这些分析结果与不同年龄的未用药对照组进行比较。
这个“分析和评估”其实也是本次研究的核心。研究者利用基因表达、DNA甲基化特征、代谢物特征等参数建立数学模型，计算了实验猴组织器官的“生物年龄”。
所以核心是量化与模型，等于是为食蟹猴的衰老设置了一个“可视的时钟”。
结果显示，接受二甲双胍治疗的猴子出现了很多衰老减慢的迹象。在它们的组织细胞中，脂质过氧化、纤维化、慢性炎症等“衰老迹象”都比对照组更少。同时，它们细胞内的基因表达特征等参数看起来也比其他同龄猴更加年轻。
这种抗衰老作用广泛地出现在包括肝、肾、肺和皮肤在内的众多器官当中——而在这其中，最受瞩目的是二甲双胍对猴子大脑的益处。研究显示，二甲双胍治疗减少了食蟹猴的认知能力衰退。同时，这些猴子的脑组织也显示出种种“年轻化”的迹象，例如异常蛋白质累积减少，而神经元再生与突触连接增加。研究者给出的结论是，二甲双胍治疗足以让猴子大脑的“生物年龄”减少大约6岁。
研究本身很厉害，能够在《细胞》杂志刊发也说明了这一点。但对于一般人来说，可能还需要了解一些其他人没告诉你的信息：
• “41.4%”不是原文提到的，猜测应该是用模式动物的预期寿命折算成人类寿命算的，这个折算也不是原文研究者自己算的。
• 研究的样本量较小（12只），作为对比，UW和NIA的恒河猴热量限制“世纪研究”是76和121只；
• 研究亮点除了结论外，文献中较大篇幅都在写如何为食蟹猴的衰老做建模与量化，这对后续的研究很有帮助；
• 本文没有过多讨论机制与原因，这个我们稍后细说。
对于二甲双胍来说，这个研究非常重要，尤其当你了解了它的坎坷身世之后。
命运坎坷的“神药”
二甲双胍是一种上市已有60多年时间的经典老药，它是治疗2型糖尿病的一线药物，安全性与有效性都已得到充分的临床验证。
然而，这种“神药”研发与推广的历史却相当坎坷，它曾经两次遭到冷落。
在中世纪的欧洲，人们将一种名叫山羊豆（Galega officinalis）的植物制成草药，用来治疗“多尿症”。后来人们发现，“多尿症”其实正是糖尿病的典型症状，而山羊豆中含有的天然胍类物质具有降低血糖的作用。
1920年代，科学家将胍类物质加以改造，第一次合成出了二甲双胍分子。这种物质的降糖作用没有胰岛素那样强，因此它最初并不被看好。直到1940-1950年代，胍类物质的降糖作用才重新受到关注。在1957年的法国，二甲双胍作为糖尿病药物首次获批上市。
到了1970年代，二甲双胍又遇到了第二次危机。它的一些同类药物（例如苯乙双胍）因为容易导致严重副作用而被撤市。虽然二甲双胍安全性更好，但它的声誉依然因此受到影响。
直到90年代，临床研究证实二甲双胍能够显著改善2型糖尿病患者的生存状况，这种药物才真正得到了广泛的认可。
近年来，人们发现二甲双胍在控制血糖之外还拥有许多其他的治疗潜力，例如抗肿瘤、抗衰老3、缓解神经病变4，以及改善多囊卵巢综合征等代谢性疾病。它看起来如此“万能”，因此被誉为“21世纪的阿司匹林”5。
错综复杂的作用机理
二甲双胍为什么能在众多不同领域发挥治疗潜力？研究者目前仍然没有完全弄清这背后的原理。可以确定的一点是，二甲双胍对机体的影响相当复杂，它的作用不是通过单一靶点实现的。
相比其他的降糖药，二甲双胍的作用机制非常特殊，因为它直接改变了细胞的能量平衡，就会对细胞的整个生存策略造成更多的影响。
在这个研究中，研究者分析发现用药增加了NRF2蛋白。这是一种转录因子，激活它有减轻细胞氧化损伤的作用。论文也有提到已知的部分，比如AMPK的通路。
二甲双胍发挥治疗作用的重要途径之一是激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）。AMPK是细胞内的“能量传感器”，它负责监测细胞的能量状态，并进行代谢调整8。
AMPK被激活的结果之一，就是mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）受到抑制，从而影响细胞的合成代谢、增殖、自噬与衰老。记住这几个字母，在衰老干预领域中，我们会经常看到它们。
二甲双胍可以作用于线粒体，导致细胞内产生的能量（ATP）减少。而AMPK会在这种能量变化下被激活，它一方面会抑制细胞内消耗能量的合成活动，另一方面会促使细胞摄取更多的糖与脂肪，并更多消耗这些物质来补充能量。这些代谢调整可以产生降低血糖、增强胰岛素敏感性等效果。
而在此之外，AMPK的激活还可以影响细胞生长、细胞自噬、炎症等诸多过程，产生广泛的调节作用。这些调节作用与肿瘤、癌症、神经病变等疾病都存在关联。
简单来说，因为糖的代谢是能量代谢中重要的一环，近年来在衰老干预的研究中，关于能量限制的路径也被广泛的研究。所以一个一开始被用于调整血糖的药物，被发现有延缓衰老的功效，也就顺理成章了。
能吃二甲双胍来延寿吗？
先说结论：别急。
在2型糖尿病患者当中，二甲双胍治疗的益处已经获得了相当充分的证明，这些益处包括保护心血管、减少癌症、减少痴呆风险以及提高生存率。
然而，对于没有糖尿病的其他人群，吃二甲双胍是否真的有益健康还不好说。
二甲双胍虽然安全性较高，但作为一种药物，它仍然会带来一系列副作用。例如，在较罕见的情况下，二甲双胍会导致乳酸酸中毒，这种情况有可能会危及生命。再比如，很多人吃二甲双胍会导致腹泻。此外，长期服用二甲双胍也可导致维生素B12缺乏，带来贫血和神经受损的问题。
因为获益尚不明确，同时又有副作用风险，因此现在无法向没有糖尿病的人群推荐二甲双胍。二甲双胍是处方药，即使是用于糖尿病，也应该在医生的指导下使用，而不能自行购买服用。
未来，一些新的临床试验将进一步对二甲双胍的抗衰老能力进行验证。例如TAME（Targeting Aging with Metformin）试验6，这项研究计划纳入3000名受试者，进行长达6年的测试。等到更多临床证据出炉后，二甲双胍或许能够作为抗衰老药物正式被认可，为更多人带来健康与长寿。
参考文献：
[1]: Yang, Y., Lu, X., Liu, N., Ma, S., Zhang, H., Zhang, Z., Yang, K., Jiang, M., Zheng, Z., Qiao, Y., Hu, Q., Huang, Y., Zhang, Y., Xiong, M., Liu, L., Jiang, X., Reddy, P., Dong, X., Xu, F., . . . Liu, G. (2024). Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.021
[2]: Mohammed, I., Hollenberg, M. D., Ding, H., & Triggle, C. R. (2021). A critical review of the evidence that metformin is a putative Anti-Aging drug that enhances healthspan and extends lifespan. Frontiers in Endocrinology, 12. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.718942
[3]: Romero, R., Erez, O., Hüttemann, M., Maymon, E., Panaitescu, B., Conde-Agudelo, A., Pacora, P., Yoon, B. H., & Grossman, L. I. (2017). Metformin, the aspirin of the 21st century: its role in gestational diabetes mellitus, prevention of preeclampsia and cancer, and the promotion of longevity. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 217(3), 282–302. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.06.003
[4]: Li, N., Zhou, T., & Fei, E. (2022). Actions of metformin in the brain: A new perspective of metformin treatments in related neurological disorders. International Journal of Molecular Sciences, 23(15), 8281. https://doi.org/10.3390/ijms23158281
[6]: Padki, M. M., & Stambler, I. (2021). Targeting Aging with Metformin (TAME). In Springer eBooks (pp. 4908–4910). https://doi.org/10.1007/978-3-030-22009-9_400
[7]: 二甲双胍抗衰老临床研究与作用机制研究进展. (n.d.). Amaze UI. https://www.yydbzz.com/article/2022/1004-0781/1004-0781-41-3-366.shtml
[8]: Zhou, G., Myers, R., Li, Y., Chen, Y., Shen, X., Fenyk-Melody, J., Wu, M., Ventre, J., Doebber, T., Fujii, N., Musi, N., Hirshman, M. F., Goodyear, L. J., & Moller, D. E. (2001). Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. Journal of Clinical Investigation, 108(8), 1167–1174. https://doi.org/10.1172
