NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞能量代谢的核心分子，参与线粒体呼吸、DNA修复、细胞信号传导等重要生理过程。血液中NAD+水平随着年龄增长会逐渐下降，NAD+缺乏会导致代谢功能衰退、DNA损伤积累，并加速衰老进程[1]。 在《长寿指南（2025版）》中，我们对NMN、NR进行了延寿等级评级。然而，NMN和NR如何在人体内是转化为NAD+的机制一直在不断更新。近日，日本富山大学的研究团队在《科学》子刊Science Advances上发表了一项研究，提出了NMN和NR在体内的真实代谢途径[3]。 NAD+分子量相对较大，直接口服的话，肠道吸收效率低，可能在经过消化系统时被分解，而无法进入细胞内部发挥作用。 所以我们需要帮助我们的身体自己合成NAD+。 NMN（烟酰胺单核苷酸）和NR（烟酰胺核苷）是NAD+的前体物质，可以通过不同的代谢途径在体内转化为NAD+。这些前体分子相比NAD+更容易通过细胞膜进入细胞，可以在体内更高效地增加NAD+的水平。 要明白为什么选择NMN、NR作为提升NAD+的前体补剂，我们就先需要了解NAD+在体内的合成路径。 NAD+在体内合成一共有三条路径。 从头合成途径（De Novo Pathway）：又称为喹啉酸途径，是以色氨酸（Tryptophan）为原料，通过一系列酶促反应合成NAD+的过程。该途径生成中间体喹啉酸（QA）后，并入Preiss-Handler途径生成NAD+。 Trp→QA→NAMN→NAAD+→NAD+ Preiss-Handler途径：以膳食烟酸（NA）为原料，通过转运蛋白进入细胞，以及烟酸磷酸核糖转移酶（NAPRT）生成烟酰胺单核苷酸（NMN），然后通过烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（NMNAT 1-3）转化为烟酸腺嘌呤二核苷酸 （NAAD），最终由NAD+合成酶（NADS）生成NAD+。 NA→NAPRT→NAMN/NMN→NMNAT→NAAD+→NAD+合成酶→NAD+ 补救途径（Salvage Pathway）：以细胞内NAD+代谢酶活性副产物产物烟酰胺（NAM）为原料，通过烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），再经NMNAT催化生成NAD+。NR也是通过补救途径，先被激酶转化为NMN，再生成NAD+。 NAM→ NAMPT → NMN → NMNAT → NAD+ 目前许多研究都认为口服NMN、NR能够直接被吸收，并通过补救途径快速增加体内NAD+。 如2016年一项研究发现NR经激酶NRK1/NRK2转化为NMN，再通过补救途径生成NAD+[5]；接着2019年发现SLC12A8蛋白是NMN特异性转运体，更加让学界确信了口服NMN能直接吸收[6]。 然而，文章开头提到的日本团队提出了一个新的解释： 口服NMN和NR在肠道大部分并非直接转化为NAD+，而是先降解为NA，再通过Preiss-Handler途径合成NAD+[3]。 日本团队这项研究用同位素标记示踪法，发现了NMN和NR不是直接提升肝脏和骨骼肌的NAD+水平，而是先降解成NA、NAM，再通过补救途径或Preiss-Handler途径合成NAD+。 他们在实验中发现，小鼠在口服NMN和NR后，会在在肠道内由微生物转化为烟酸（NA）。接着，烟酸通过门静脉进入肝脏，并通过Preiss-Handler途径合成NAD+[3]。 而给小鼠静脉注射NMN和NR后，血液中的NMN和NR会迅速被降解为NAM。部分NAM通过胆汁进入肠道，由肠道微生物转化为NA，再被肝脏利用；另一部分则直接进入组织（如骨骼肌），通过补救途径合成NAD+[3]。 这些发现挑战了以往对NMN和NR代谢的传统认知。 2022年，日本研究团队就在人体试验中发现，口服NMN能有效提高体内的NAD+和NAMN（烟酸单核苷酸）水平，然而，他们并没有看到NMN本身水平的显著上升[7]。这让研究人员产生了疑问，也因此展开了这项小鼠研究，经过三年的努力，他们终于发现原来这其中是透过NA（烟酸）来完成NAD+提升的。 事实上，2022年，《细胞·代谢》杂志的一项研究也指出，血液中的NAM（烟酰胺）可以作为肠道微生物合成NAD+的原料。而口服NR后，它会在肠道内转化为NA（烟酸），然后通过Preiss-Handler途径合成NAD+[8]——日本团队这次的研究也印证了这一点。 在这项研究中，研究中还发现不同的组织依赖不同的途径合成NAD+。 在肝脏中，NAD+主要依赖Preiss-Handler途径合成，而在骨骼肌中，NAD+的合成则主要依赖补救途径。 因此，补充NMN或NR能够通过补救途径有效提升骨骼肌中的NAD+水平，而口服和静脉注射对肝脏的影响差异较小。 先前就有研究认为肠道NAD+的合成不同于大多数组织的补救途径[8]，而是经由肠肝循环绕过，通过NAM合成NAD+。这次日本团队研究再次印证了这一观点，同时补充了骨骼肌NAD+合成的特异途径。 研究还发现，肠道微生物群在NMN和NR的代谢过程中起着至关重要的作用。 肠道中的微生物能够帮助转化口服的NMN和NR，生成去酰胺化代谢物（如烟酸），这些代谢物通过肠肝循环进一步合成NAD+。当小鼠使用抗生素或使用无菌小鼠时，NMN/NR对NAD+提升效果明显降低[3]，这证明了肠道微生物在这一过程中不可或缺的作用。 日本学者团队的这项研究，提出了口服NMN和NR在肠道内，在肠道微生物的作用下提升NAD+的新机制——通过先分解为烟酸，再通过Preiss-Handler途径合成NAD+。 这一发现还强调了肠道菌群在NAD+代谢过程中的关键作用，也意味着个体的肠道菌群差异可能会影响NMN和NR的代谢效果，而影响NAD+的合成效率。 此外，研究还发现NAD+在不同组织中有特异性的代谢路径：肝脏主要通过Preiss-Handler途径合成NAD+，而骨骼肌则主要依赖补救途径。 当然，这些研究并不意味着我们可以靠大量服用烟酸来提升NAD+，目前有研究证据表明，长期补充烟酸会增加胰岛素抵抗[9]，因为它会阻碍胰岛素抑制肝脏中葡萄糖合成的能力。这会导致血糖水平升高，相关受体对血液中升高的葡萄糖脱敏，从而导致胰岛素敏感性逐渐降低。 目前补充烟酸的大部分益处都发生在至少服用一克的剂量之后，这大约是推荐每日摄入量的5倍。烟酸过量会导致肝毒性与器官损伤[10]，还会有皮肤潮红、瘙痒、痛风等副作用[11]。 作为近年来长寿科学的热门领域，关于NMN/NR提升NAD+代谢的结论已经几乎没有争议，但具体机制上的奥秘还会随着更多研究进一步探明。 参考资料： [1]Imai, S.-I. & Guarente, L. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends in Cell Biology 24, 464–471 (2014). [2]Mills, K. F. et al. Long-Term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates Age-Associated physiological decline in mice. Cell Metabolism 24, 795–806 (2016). [3]Yaku, K. et al. Nicotinamide riboside and nicotinamide mononucleotide facilitate NAD + synthesis via enterohepatic circulation. Science Advances 11, (2025). [4]Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. & Verdin, E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology 22, 119–141 (2020). [5]Ratajczak, J. et al. NRK1 controls nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in mammalian cells. Nature Communications 7, (2016). [6]Grozio, A. et al. Slc12a8 is a nicotinamide mononucleotide transporter. Nature Metabolism 1, 47–57 (2018). [7]Okabe, K. et al. Oral administration of nicotinamide mononucleotide is safe and efficiently increases blood nicotinamide adenine dinucleotide levels in healthy subjects. Front Nutr 9, (2022). [8]Chellappa, K. et al. NAD precursors cycle between host tissues and the gut microbiome. Cell Metab 34, 1947-1959.e5 (2022). [9]Heemskerk, M. M. et al. Long-term niacin treatment induces insulin resistance and adrenergic responsiveness in adipocytes by adaptive downregulation of phosphodiesterase 3B. AJP Endocrinology and Metabolism 306, E808–E813 (2014). [10]Mularski, R. A., Grazer, R. E., Santoni, L., Strother, J. S. & Bizovi, K. E. Treatment Advice on the Internet Leads to a Life-Threatening Adverse Reaction: Hypotension Associated with Niacin Overdose. Clinical Toxicology 44, 81–84 (2006). [11]Kamanna, V. S., Ganji, S. H. & Kashyap, M. L. The mechanism and mitigation of niacin-induced flushing. International Journal of Clinical Practice 63, 1369–1377 (2009). Cover designed by Freepik为什么不直接吃NAD+？
NAD+的合成途径：NMN和NR如何参与？
NR → NRK → NMN → NMNAT → NAD+
口服NMN和NR的真实代谢路径：降解后再合成NAD+
不同组织的NAD+合成方式具有特异性
肠道菌群在NAD+代谢中的作用
为什么不能直接跳过NMN/NR使用烟酸补充NAD+？
