中国学者发现肌肉衰老与长寿蛋白SIRT5密切相关，提升NAD+可逆转肌肉衰老

肌肉不仅是支撑我们日常活动的关键组织，还承担着能量代谢和营养平衡的重要功能。然而，随着年龄的增长，骨骼肌的质量和力量会逐渐下降，这不仅影响老年人的日常活动能力，增加了跌倒、骨折等风险，还增加了患上衰弱、糖尿病、心血管疾病等年龄相关疾病的风险。

然而，是什么原因导致肌肉衰老呢？

近期，中科院的研究团队在《自然·代谢》上的一项研究，通过食蟹猴和小鼠的实验，发现随着年龄的增长，NAD+水平逐渐下降，会导致一种长寿蛋白的缺失——SIRT5，可以琥珀酰化 TBK1 促进炎症通路，从而导致肌肉衰老[1]。这一发现为我们理解肌肉衰老、和肌肉衰退相关疾病的治疗提供了新的视角。

人体衰老：肌肉是最早衰老的“器官”之一

骨骼肌约占人体总质量的 40%，是人体最大的器官之一。骨骼肌衰老的过程不仅仅是细胞数量的减少，更是细胞功能的退化，主要表现为肌肉细胞（即肌纤维）的大小和功能下降，导致肌肉萎缩和力量减退。肌肉质量和力量降低到一定程度，便会发展成“肌肉减少症”（sarcopenia）[2]。

长寿之家 Changshou.com 之前写过，通过适当的运动和合理的饮食可以在一定程度上延缓肌肉衰老，但要完全阻止或逆转这一过程，目前的干预手段依然有限。因此，揭示肌肉衰老背后的分子机制，成为了科学家们亟待解答的难题。

肌肉衰退的原因复杂，涉及到遗传、环境以及代谢等多方面的因素。近年来，科学家们逐步揭示出，衰老过程中的一些关键分子和信号通路对肌肉的衰退起着决定性作用。而在这些关键分子中，长寿蛋白SIRT5（Sirtuin 5）引起了科学家的广泛关注。

长寿蛋白SIRT5的缺失导致了肌肉衰老

SIRT5 属于 Sirtuin 家族，这是一类依赖 NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的去乙酰化酶，该家族蛋白广泛参与细胞代谢、氧化应激反应和衰老、寿命调控。

NAD+是细胞能量代谢的核心分子，不仅在能量代谢中发挥重要作用，还与衰老、炎症和免疫反应等多个生物过程密切相关。随着年龄的增长，NAD+水平逐渐下降，导致 Sirtuin 家族的活性降低，进而加速细胞衰老。

在这项研究中，中科院的研究人员发现，SIRT5 在衰老的灵长类动物（食蟹猴）和人类骨骼肌中表达显著降低。

为了进一步探究 SIRT5 在肌肉衰老中的作用，研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除了人类胚胎干细胞中的 SIRT5 基因，并将其分化为肌管细胞（myotubes）。结果显示，SIRT5 缺失的肌管细胞表现出加速衰老的表型，包括细胞直径减小、萎缩标志物（如 Fbx32 和 MuRF1）表达增加，以及线粒体功能受损。

此外，SIRT5 缺失还导致细胞内的炎症反应显著增强。

这表明 SIRT5 不仅仅是一个“长寿蛋白”，它还可能在维持肌肉健康和延缓衰老过程中发挥着关键作用。SIRT5 的缺失不仅加速了细胞的衰老，还引发了线粒体功能障碍和慢性炎症，这些都与肌肉衰老密切相关。

SIRT5通过减轻炎症来减缓骨骼肌衰老

那么，SIRT5 是如何调控肌肉衰老的呢？研究团队进一步深入探究了 SIRT5 的分子机制。他们发现，SIRT5 缺失会使 TBK1 的琥珀酰化修饰增加，琥珀酰化会给赖氨酸残基带来两个负电荷，使其电荷从+1变为-1，这会导致修饰后的蛋白质发生显著的构象和功能改变。

蛋白结构的变化进而引起 TBK1 磷酸化，增强下游炎症反应，从而引发肌肉的衰老。而过表达 SIRT5 则会抑制炎症反应。

【TBK1（TANK-binding kinase 1）是一个与免疫反应和炎症密切相关的蛋白，它能够激活 NF-κB 等炎症通路。】

为确定具体机制，研究者通过蛋白质相互作用实验发现，SIRT5 与 TBK1 直接结合，并在 TBK1 的第 137 位赖氨酸（Lys137）上进行去琥珀酰化修饰。这种修饰作用导致 TBK1 的第 172 位丝氨酸（Ser172）去磷酸化，进而抑制其下游的炎症通路。

通过这一机制，SIRT5 可以通过调控 TBK1 的去琥珀酰化修饰作用，阻止 NF-κB 通路的过度激活，减少衰老相关的炎症反应，在控制骨骼肌炎症性衰老方面发挥着重要作用。

基因疗法：SIRT5或成治疗骨骼肌衰老的新希望

深入研究了 SIRT5 与肌肉衰老的关系后，研究团队进一步探索了利用 SIRT5 治疗肌肉衰老的可能性。

他们采用了基因治疗的方法，通过慢病毒载体将 SIRT5 基因导入到老年小鼠的骨骼肌中。实验结果显示，SIRT5 基因治疗成功提高了小鼠骨骼肌中的 SIRT5 水平，小鼠的抓握力、耐力和运动功能都得到了显著提升。

长寿蛋白SIRT5——逆转肌肉衰老新希望

随着全球老龄化问题的加剧，衰老相关疾病对社会的影响越来越大。肌肉衰老不仅是一个身体机能退化的表现，还可能引发一系列健康问题。而 SIRT5，这个被誉为“长寿蛋白”的关键分子，正是抵御衰老、维持肌肉健康的重要因子。

中科院研究团队的这一发现为我们提供了新的治疗希望：未来的治疗手段可以通过激活 SIRT5、基因治疗或通过补充 NAD+恢复 SIRT5 的正常功能，来延缓或逆转肌肉衰退的进程。或许不久的将来，基因治疗将不仅在肌肉衰老的治疗中应用，还能对系统衰老进行干预治疗，让每个人都不再惧怕衰老，以更加从容坦然地心态享受老年生活。