在电影《我的早更女友》中，周迅饰演的女主角受失恋的打击陷入痛苦中无法自拔，成天郁郁寡欢，还出现了月经好久不来、心慌气短、精神衰弱、脾气暴躁等一连串反常的症状。一去医院检查，结果显示：她“早更”了。
这里的“早更”，其实就是“卵巢早衰”。“卵巢早衰”指在40岁以前出现了闭经而导致更年期提前的症状[1]。中国女性的更年期平均年龄一般在49岁[2]，通常我们认为只要还没有闭经，就不算“更年期”。但在更年期到来之前，我们的卵巢就有衰老的迹象了。
卵巢衰老对于女性来说，往往是身体衰老的预警。如何延缓卵巢衰老，或许是女性延寿的关键所在。
近期在《自然·衰老》（Nature Aging）上的一篇新研究，给卵巢衰老带来新的希望[3]。该研究发现了mTOR通路（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）在女性卵巢衰老中起到了重要作用。
卵巢——女性健康、活力的守护者
卵巢是女性生殖系统中的重要器官，不仅是产生卵子的“生命工坊”，还掌控着女性身体的“节奏”，而且你可能不知道的是，卵巢是人体中最早出现衰老迹象的器官[3]。
卵巢一般从35岁开始出现衰老迹象，对女性最直接影响是生育能力的下降。随着卵巢功能的减退，女性的受孕几率降低，流产和胎儿畸形的风险也会增加[4]。
卵巢衰老通常伴随着激素的分泌能力下降，导致内分泌紊乱；卵母细胞的质量下降，其产生卵子的数量也减少，卵泡的相对耗竭速度随着年龄增长不断加快，曾经的充满活力的卵巢逐渐枯萎[4]。
很多人会发现，平时温柔体贴的妈妈在更年期的时候，脾气会变得暴躁易怒，有时还会莫名沮丧，导致这一切的罪魁祸首就是“卵巢衰老”。卵巢衰老和内分泌功能紊乱不仅会影响女性的情绪健康，还会增加患相关慢性疾病的风险，例如心脏病、尿失禁和骨质疏松症[5]。
正确看待卵巢衰老
卵巢衰老是随着我们年龄增长正常的生理性衰老过程，就像我们的脸上会长皱纹一样，并不可怕。
卵巢衰老的影响因素有很多[6]：内因包括年龄、遗传、自身免疫异常、内分泌疾病（甲状腺疾病、糖尿病等）；外因包括不良的生活方式如吸烟、有害环境的暴露、使用化疗药物、放疗、手术等都会加速卵巢的衰老。
如今市面上流传着很多关于卵巢衰老的错误信息，无端地给女性制造焦虑。比如：月经周期短的人卵巢先衰老；人体内共同400颗卵子，谁先排完谁绝经……诸如此类的谣言完全不必理会。
月经周期因人而异，正常的周期是28天，**但生理条件下可在20-40天之间变化，这都不影响卵巢的正常生理功能[7]。 **
而女性从出生开始的卵子数量就是确定的，通常有100万到200万颗，随着年龄的增长，卵泡会逐渐发育成熟，卵子会逐渐减少，这个过程中有大约400到500颗卵子会在排卵中成熟并释放，但不是体内只有这么多卵子[8]。
卵巢衰老：女性衰老之路的关键转折点
还记得吗，基因不想让我们活那么久。
自然界中，大多数雌性哺乳动物（人类和部分齿鲸除外）的繁殖时期都非常长，比如大象，它们在65岁高龄时还可以继续繁殖，非繁殖时间只占整个生命的八分之一[9,10]。对于他们来说，不再生育，就代表它们生命即将终结。
而人类女性一般在35岁之后就很少生育了，非生殖时期占整个生命的一半[9]。看起来，由于不断进化，人类的身体衰老似乎与生殖功能的衰老是脱钩的。
真的是这样吗？不完全是。
卵巢衰老不止意味着生育能力的降低，各种激素水平的变化对女性健康的影响也同样不可忽视。
以雌激素为例，雌激素在女性体内扮演着至关重要的角色，卵巢衰老导致的雌激素的分泌减少，不仅会加速皮肤老化[11]，还会增加心血管疾病、糖尿病、骨质疏松等的发病风险[12]。
卵巢衰老过程中，促卵泡激素（FSH）水平增加，会加速淀粉样蛋白β和Tau蛋白沉积，损伤雌性小鼠的认知能力，促进阿尔茨海默症的疾病发展进程[13]。
未到更年期的女性，随着年龄增长，雌激素分泌的虽会减少，但还是会分泌少量激素；一旦女性进入更年期，雌激素水平就会处于缺乏状态。
对于更年期的女性来讲，更年期的到来，不仅仅是生理上的一个重要转折点，它更像是一根无形的纽带，将全身的衰老加速与卵巢的衰退紧密相连[14]。这个阶段的女性，身体各个系统的健康状况都受到影响，心脏病、糖尿病等慢性疾病的风险也随之加重[4,15]，仿佛是在为身体的衰老敲响警钟。
女性在这一时期全因死亡的风险显著增加[16]，提醒我们在关注卵巢健康的同时，也要警惕身体整体健康的变化。
确实，有研究表明，通过多种干预措施可以有效增强卵巢健康。这些干预措施包括改善饮食结构、补充特定的营养素以及采用衰老抑制剂雷帕霉素等。这些方法不仅能够有效地防止卵巢的衰老过程，还显示出延长小鼠寿命的潜力[4]。
这一切都在告诉我们：卵巢的健康与女性身体的整体健康关系密切。所以通过对卵巢衰老进行干预，逐渐成为了延长女性健康寿命女性新手段。
卵巢衰老的核心——mTOR
知道了必须要做什么，下一步就是知道该怎么做。
文章开头提到的研究的目的就是寻找特异性干预卵巢衰老的新靶点。研究者通过对比不同年龄捐献者的卵巢组织，找到对于卵巢衰老最重要的基因或信号通路——mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）[3]。
对，又是它。
mTOR很早就被科学界认定为衰老干预的关键靶标。研究者们已经发现mTOR抑制剂“雷帕霉素”能够为多种模式生物带来延长寿命的奇迹[17]。
这一研究与2021年关于早衰小鼠卵巢功能重建的研究结果不谋而合，该研究表明mTOR抑制对雌性小鼠的寿命延长效果更为显著[18]。
与此同时，另一项转录组分析研究也表明，抗衰老分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平的下降在卵巢衰老中起到了关键作用，且通过补充NAD前体（如烟酰胺核糖NR或烟酰胺单核苷酸NMN）有助于延缓卵巢衰老[19]。
卵巢衰老研究不断有新的发现，似乎提前叩响了延长女性健康寿命的大门。
目前全球范围内，制药企业正在积极布局mTOR抑制剂市场。美国的赛诺根、辉瑞、礼来等药企，以及国内的辰欣药业等新兴公司，纷纷在这一领域展开激烈竞争。打破小鼠延寿记录的赛诺根衰老干预药SRN-901及其转化产品瑞拓龄（Restorin）即同时整合了mTOR通路抑制和NAD+提升技术。
在许多文化中，年轻常常被视为美的标准，导致一些女性在衰老过程中感到焦虑和不安。女性衰老是一个自然且复杂的生理过程。随着年龄的增长，女性在生理、心理和社会层面都会经历一系列的转变。
随着卵巢衰老机制与女性延寿关系的揭露，我们未来可以通过干预卵巢衰老，来实现延缓女性衰老的问题，提升女性健康，让女性在每一个年龄段都能活出精彩的自己。
参考文献
[1]中华妇产科杂志, 2016,51(12) : 881-886.
[2]中华医学会 科普图文 “更年期”不可怕,女性要怎么安稳度过这个阶段呢? (2022, December 16).
[3] Jin, C., Wang, X., et al. Molecular and genetic insights into human ovarian aging from single-nuclei multi-omics analyses. Nat Aging. 2024 Nov 22. Online ahead of print.
[4]Llarena N, Hine C. Reproductive longevity and aging: geroscience approaches to maintain long-term ovarian fitness. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2021;76:1551–1560. [5] Zhu, Z., Xu, W., & Liu, L. Ovarian aging: mechanisms and intervention strategies. Med Rev (2021). 2022 Nov 22;2(6):590-610.
[6]Wu, M., Guo, Y., et al. Biomaterials and advanced technologies for the evaluation and treatment of ovarian aging. J Nanobiotechnology. 2022 Aug 11;20(1):374.
[7]Sembulingam K, Sembulingam P. Essential of medical physiology. 7th ed, pp 501-502. USA: Jaypee Brother Medical Publishers. New Delhi, India: Jaypee Brothers Medical Publishers; 2016. Essential of Medical Physiology, 7th Edition.
[8]Dong, L., Teh, D. B. L., Kennedy, B. K., & Huang, Z. Unraveling female reproductive senescence to enhance healthy longevity. Cell Res. 2023 Jan;33(1):11-29.
[9]Lahdenperä, M., Mar, K. U., & Lummaa, V. (2014). Reproductive cessation and post-reproductive lifespan in Asian elephants and pre-industrial humans. Front Zool. 2014 Aug 12:11:54.
[10]Ellis, S., Franks, D. W., Nattrass, S., Cant, M. A., Bradley, D. L., Giles, D., Balcomb, K. C., & Croft, D. P. (2018). Postreproductive lifespans are rare in mammals. Ecol Evol. 2018 Jan 31;8(5):2482-2494.
[11]Hall, G., & Phillips, T. J. Estrogen and skin: The effects of estrogen, menopause, and hormone replacement therapy on the skin. J Am Acad Dermatol. 2005; 53(4), 555–568.
[12]Reid, R. L. (2004). Menopause. In Elsevier eBooks (pp. 859–874).
[13] Xiong, J, Kang, SS, et al. FSH blockade improves cognition in mice with alzheimer’s disease. Nature. 2022 Mar;603(7901):470-476.
[14] Levine, M. E., Lu, A. T., et al. Menopause accelerates biological aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 16;113(33):9327-32.
[15]Muka, T., Oliver-Williams, C., Kunutsor, S., Laven, J. S. E., Fauser, B. C. J. M., Chowdhury, R., Kavousi, M., & Franco, O. H. Association of age at onset of menopause and time since onset of menopause with cardiovascular outcomes, intermediate vascular traits, and All-Cause mortality. JAMA Cardiol. 2016 Oct 1;1(7):767-776.
[16]Ossewaarde, M. E., Bots, M. L., et al. Age at menopause, Cause-Specific mortality and total life expectancy. Epidemiology. 2005 Jul;16(4):556-62.
[17] Johnson, S. C., Rabinovitch, P. S., & Kaeberlein, M. mTOR is a key modulator of ageing and age-related disease. Nature. 2013 Jan 17;493(7432):338-45.
[18]Heng, D., Sheng, X., et al. Mtor inhibition by INK128 extends functions of the ovary reconstituted from germline stem cells in aging and premature aging mice. Aging Cell. 2021 Feb;20(2):e13304.
[19]Yang, Q., Chen, W., et al. NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging. Nat Aging. 2024 Jan;4(1):110-128.
