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SUMMARY
07
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雷帕霉素
(Rapamycin)
雷帕霉素（Rapamycin）是一种大环内酯类免疫抑制剂，通过抑制 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通路发挥作用[1]。雷帕霉素最初用于预防器官移植后的排斥反应[2]，后来被发现具有抗肿瘤[3,4]、抗衰老和延长寿命的潜力[5-12]。然而，其使用可能伴随免疫抑制、代谢异常和肾脏毒性等副作用，需在医生指导下使用并密切监测不良反应。
雷帕霉素是目前延寿研究中最具前景的成分之一，但考虑到其潜在的副作用，如免疫抑制和代谢问题，应用时仍需谨慎。
什么是雷帕霉素？
雷帕霉素，药品名西罗莫司（Sirolimus），商品名雷帕明（Rapamune），是一种大环内酯类化合物，1972 年首次从复活节岛的吸水链霉菌 (Streptomyces hygroscopicus) 样本中分离出来，该化合物最初以该岛的土著名称 Rapa Nui 命名[13,14]。
西罗莫司最初是作为抗真菌剂开发的。雷帕霉素为白色固体结晶，熔点为 183-185 ℃，有较强亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。正是由于雷帕霉素的水溶性差，其作为药物的研发受阻。
1991 年，分子生物学家迈克尔·哈尔（Michael N. Hal）首次发现了雷帕霉素在酵母菌中的靶点，并将它命名为雷帕霉素靶蛋白（TOR, Target of Rapamycin）[15]。1994 年，科学家们接连发现了雷帕霉素在哺乳动物中的靶点 mTOR（Mammalian target of rapamycin）[16,17]。
随着人们发现雷帕霉素具有抑制 TOR/mTOR 的能力，而具有强大的免疫抑制、阻止细胞增殖、抑制蛋白质合成、诱导细胞自噬等特性时，便转而投入到雷帕霉素作为免疫抑制剂的研发当中。
1999 年，美国食品药品监督管理局( FDA )批准美国惠氏制药公司（Wyeth，2009 年被辉瑞收购）主导研发的雷帕明口服液，作为免疫抑制剂治疗器官移植排斥[18]。
此后，这类药物的抗肿瘤作用也得到了开发。在 2007 年和 2009 年，雷帕霉素的两种同类衍生物坦罗莫司（惠氏制药，Wyeth）与依维莫司（诺华, Novartis ）分别作为抗肿瘤药物上市[19,20]。
2023 年，欧盟批准了 Hyftor（西罗莫司凝胶）用于局部治疗面部良性血管纤维瘤[21]。
mTOR 信号转导与许多人类疾病有关，包括肥胖、代谢综合征、2 型糖尿病和癌症。它也越来越被认为是导致衰老过程的主要因素。由于雷帕霉素对 mTOR 通路的抑制作用，研究者们也用它做了很多抗衰延寿的尝试，发现雷帕霉素诸多模式动物中，如酵母、果蝇、线虫、小鼠中都有很强的延寿效果[5-12]。
雷帕霉素：延寿证据等级 A，为什么？
自发现 TOR/mTOR 是雷帕霉素的靶点以来，接连有报道雷帕霉素可以延长酵母、蠕虫和苍蝇的寿命[5-11]。
2009 年，美国国立卫生研究院的研究人员在《自然》上发表的一项研究首次证明，雷帕霉素在 3 个测试点都可以延长野生型 UM-HET3 晚年小鼠（20 月龄，约 600天）的平均、中位和预期寿命[12]，其中平均寿命雄性延长 9%，雌性延长 13%。
后续研究对 9 月龄野生型 UM-HET3 小鼠进行了雷帕霉素喂养，同样发现在 3 个测试点均显著延长了小鼠的寿命，其中雄性小鼠的中位生存期平均延长了 10%，雌性小鼠延长了 18% [24]；并且延长程度与于食物中雷帕霉素的剂量，在 4.7–42 ppm 范围内呈剂量依赖性[25]。
【注：UM-HET3 小鼠是由美国国家衰老研究所专用于衰老干预测试的遗传异质性小鼠，由 CB6F1 雌性和 C3D2F1 雄性交配所得。】
同年，另一项研究对中年的野生型 C57BL/6 小鼠 (22 月龄) 进行雷帕霉素治疗，剂量为 4mg/kg，每隔一天给药一次，持续 6 周，发现也可显著延长小鼠的寿命[22]。
目前该研究已在许多不同遗传背景的小鼠中重复[23]。
2020 年发表的一项研究还比较了针对晚年 UM-HET3 小鼠，不同的雷帕霉素给药方案对寿命延长的影响，发现：从 20 个月龄开始使用微胶囊雷帕霉素治疗，到 23 个月龄时停止治疗，只增加了雄性小鼠的平均寿命，但没有延长雌性的寿命，这反应了雷帕霉素不同治疗方案的性别差异[26]。
2022年，一项研究评估了雷帕霉素和阿卡波糖在 9 个月或 16 个月大小鼠身上的联合作用。9 个月龄的小鼠效果最好，雌性和雄性小鼠的中位寿命分别增加了 28% 和 34% [28]。
对于非人灵长类动物，有研究报道，经雷帕霉素处理后，绒猴（Callithrix jacchus）的骨骼肌和肝脏中与蛋白稳态网络相关的分子上调[29]；最年长的队列中，每日雷帕霉素治疗可以防止与年龄相关的体重变化，并防止肾功能下降[30]。
一项研究对 24 只健康狗，进行了为期 10 周的安慰剂或非免疫抑制剂量的雷帕霉素治疗，结果表明，雷帕霉素治疗的狗的舒张压和收缩压、年龄相关心脏功能指标都有所改善[31]，并且实验组狗没有副作用。
最近在《老年医学》上发表了关于测试雷帕霉素延长老年犬寿命和改善中年犬健康状况的随机临床试验计划，这将是一次意义重大的尝试[32]。
综合以上研究，根据长寿之家 Changshou.com 制定的《长寿成分评级标准（2025 版）》，雷帕霉素的延寿证据等级为 A。
点击查看长寿之家 Changshou.com《延寿天梯榜》。
补充雷帕霉素有什么好处？
我们已经知道，雷帕霉素发挥功能是因其具有抑制 mTOR 的能力。mTOR 失调与衰老、关节炎、胰岛素抵抗、骨质疏松症、癌症和神经系统疾病等多种疾病密切相关[27]。
雷帕霉素的干预也在动物实验中被证明有治疗以上疾病的潜力，包括癌症、降低癌症耐药、心血管疾病、逆转心脏功能障碍、逆转肾衰、逆转年龄相关的血管功能障碍、改善肌肉质量、体能、延缓肌腱钙化、延缓听力丧失、减轻牙周炎、改善免疫衰老、神经退行性疾病、改善认知功能、学习记忆能力等[33-37,44-57]。
雷帕霉素虽然益处很多，但它的类似物生物利用度更高，例如替西罗莫司、依维莫司等，已在多种慢性疾病适应症中进行临床测试[58-63]，并且仍在继续探索当中，其中也有临床试验研究表明，依维莫司与达克托利西布联用、或低剂量 mTORC1 抑制剂组合可以改善老年人的免疫功能，降低老年人群病毒感染的发病率[66,67]。
目前关于雷帕霉素的临床试验也有很多，长寿之家 Changshou.com 在此列出了针对不同适应症里程碑式的试验研究：
延长癌症患者生存期：《柳叶刀·肿瘤学》上一项涵盖 129 名复发或难治性神经母细胞瘤患者的多中心随机对照临床 2 期试验表明，伊立替康、替莫唑胺联合达沙替尼、雷帕霉素治疗，可以改善患者无进展生存期和总生存期[64]。
辅助治疗肿瘤：《新英格兰医学杂志》报道了一项对 89 名患有中度肺损伤的淋巴管平滑肌瘤病（LAM） 患者进行的，为期 12 个月的随机双盲雷帕霉素与安慰剂对照试验，结果显示雷帕霉素可稳定肺功能、减轻症状、改善患者生活质量 [65]。
免疫抑制：雷帕霉素的免疫抑制功能可以用于治疗器官移植后排斥反应，目前该药物已被美国 FDA 批准[18]。
系统性红斑狼疮：一项发表在《柳叶刀》上的研究，对 40 名患有活动性系统性红斑狼疮且对常规药物无反应或不耐受的患者，进行为期 12 个月，起始剂量 2 mg/天的雷帕霉素治疗，结果发现雷帕霉素可以纠正患者的促炎 T 细胞谱系特征，引起疾病活动的快速、渐进和持续改善[68]。
预防冠状动脉血管成形术术后支架狭窄：雷帕霉素还被用于涂布在冠状动脉成形术中使用的植入支架上，抑制术后血管平滑肌细胞迁移和增殖，造成支架的再狭窄[69-71]。
尚未完成的/正在进行中的临床试验研究如下：
治疗阿尔兹海默症：一项由瑞典卡罗林斯卡医学院主导的研究，计划纳入 15 名患者，每周服用 7 毫克雷帕霉素，持续六个月。主要终点是用断层扫描测量的脑葡萄糖摄取量的变化，次要终点是使用磁共振成像测量的认知测量变化、脑脊液标志物以及脑血流量，综合来判断雷帕霉素对阿尔兹海默症的治疗作用[72]。
另一项由德克萨斯大学主导的研究，对 40 名患有早期阿尔茨海默病和轻度认知障碍的患者进行为期 12 个月的安全性和价值研究，最终对患者进行 16 项脑部检查将包括认知评估、磁共振成像、正电子发射断层扫描以及脊髓液和血液标志物的分析。目前结论尚未发表[73]。
延长寿命：
尽管雷帕霉素在动物实验中，尤其是小鼠实验中展现出显著的延寿效果，但由于临床研究的局限性，目前还无法进行人类长寿的长期研究，现阶段的研究仍是探索雷帕霉素对人类衰老性疾病的效果、以及人类在多长时间和多高剂量下服用雷帕霉素不会引发严重副作用。
目前关注度最高的就是正在进行的一项 PEARL 试验，该临床试验由加州大学洛杉矶分校主导，招募了 150 名成年参与者，每周服用 5 毫克或 10 毫克雷帕霉素一年。目前初步结论显示 1 年内低剂量、间歇性雷帕霉素给药对健康、正常年龄的成年人相对安全，并且可以显著改善女性的肌肉组织质量和疼痛[74]。
同时该研究团队还在进行一项雷帕霉素仿制药和复方雷帕霉素在老年人体内生物利用度的临床试验，67 名参与者分为两组，每周接受一次复方雷帕霉素（剂量 5、10 或 15 毫克）或仿制药雷帕霉素（剂量 2、3、6 或 8 毫克），发现仿制药的每毫克雷帕霉素生物利用度更高[75]。该研究并未发现生物利用度与体重指数 (BMI)、性别、年龄或服用雷帕霉素的时间长度之间存在显著关联。
威斯康星大学研究团队主导的一项系统研究，同样在探索雷帕霉素的最佳剂量问题。该研究计划招募 72 名参与者，每周服用不同剂量的雷帕霉素：5 毫克、10 毫克或 15 毫克。在服用雷帕霉素6 个月后，该团队将测量各种生理参数进行评估，包括胰岛素敏感性、代谢功能、认知功能、心脏功能和身体功能[76]。
虽然雷帕霉素尚未被批准用于人类延长寿命，但已经有人开始以身试药测试雷帕霉素的延寿效果，美国“换血富豪”布莱恩·约翰逊（Bryant Johnson）就曾公开自己使用雷帕霉素的经历，他在服用雷帕霉素 5 年后，身体出现了皮肤感染、血脂异常、静止心率加快等副作用，最终不得不停药。
尽管如此，现有的研究还是在不断地给予我们希望。
雷帕霉素的安全性与副作用
雷帕霉素属于临床处方药，副作用较多，常见的有（包括但不限于）:
免疫抑制：增加感染风险，如细菌、病毒和真菌感染。
代谢影响：可能导致高血糖、高血脂（如胆固醇和甘油三酯升高）、心跳加快。
胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹泻和口腔溃疡。
血液系统影响：可能引发血小板减少（割伤后长时间流血）、贫血和白细胞减少。
肾脏毒性：可能损害肾功能，尤其是与其他肾毒性药物合用时。
神经系统影响：癫痫发作、耳鸣等。
皮肤：嘴唇、鼻子、眼睛或生殖器上出现疼痛的唇疱疹或水泡、皮疹、皮肤溃疡、皮肤上出现大片扁平的蓝色或紫色斑块等、皮肤瘙痒、疼痛、发红、压痛或发热。
其他：肌肉酸痛、疼痛、僵硬或无力；背部、肋骨、手臂或腿部关节疼痛；产生焦虑、悲伤、紧张情绪等。
雷帕霉素是如何发挥功能的？
雷帕霉素发挥治疗效果的主要机制是抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR） 的活性，mTOR 是细胞代谢、生长和增殖的关键调节因子。
mTOR 是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶，存在于两个不同的复合体中，分为两条不同通路：mTORC1 和 mTORC2，mTORC1 和 mTORC2 的 N 端都是由 20 个 HEAT 重复序列组成，区别在于 C 端。
mTORC1 可以通过整合生长因子、DNA 损伤、氧气、营养物质、氨基酸和能量的刺激来增强细胞生长。据观察，失调的致癌基因、增强的合成代谢、血管生成和自噬抑制是 mTORC1 致瘤行为的基础[38,39]。
mTORC1 对雷帕霉素特别敏感，在蛋白质合成、自噬和营养感应中起着至关重要的作用。
雷帕霉素与 mTORC1 中一种叫做 FK506 结合蛋白12（FKBP12）的蛋白质亚基结合，使 mTOR 去磷酸化，从而'关闭'下游生长信号[40]。
通过抑制 mTOR，雷帕霉素可以减少细胞生长（改善蛋白质稳态）、增加线粒体功能（减少 ROS 产生）、增加自噬、并增强整体代谢健康[41-43]，这已被证明具有广泛的治疗效果。
雷帕霉素在国内的批准现状
雷帕霉素于 2002 年在国内获批上市，商品名为雷帕鸣，是处方药，用于治疗 13 岁或以上的接受肾移植的患者，预防器官排斥。
在国内市场上，雷帕霉素主要涉及口服剂型，包括片剂、胶囊和口服溶液。其中，胶囊和口服溶液由国内厂家生产，片剂仅有辉瑞一家获批进口。
使用雷帕霉素的病人，需在具有一定资质条件的医疗机构内接受管理，谨遵医嘱。
哪些人群需慎用雷帕霉素？
截至目前，雷帕霉素被报道与 708 种药物都有相互作用，覆盖多种疾病，如需使用，建议仔细排查或咨询医生如何服用，将药物相互作用的影响降到最低[79,80]。
以下人群在选择服用雷帕霉素时要尤其慎重（包括但不限于）：
高血脂（高脂血症）
血管性水肿
本身有凝血问题（血栓性微血管病、血栓性血小板减少性紫癜）
心脏相关疾病
感染
有皮肤癌病史
经皮骨髓纤维化
肝脏疾病患者
肝移植
肺移植
肾功能障碍
孕妇、哺乳期妇女
婴儿及儿童
剂量信息
雷帕霉素低剂量服用时可改善免疫功能，而高剂量服用时则抑制免疫功能[77]。这是因为雷帕霉素选择性激活两条信号通路（mTORC1/mTORC2），mTORC1 对低剂量的雷帕霉素非常敏感，该通路负责监督蛋白质合成、自噬和营养感应。
较低剂量的雷帕霉素（通常低于 10 毫克/周）就能抑制 mTORC1，从而改善代谢健康、认知功能、身体素质和免疫力。
mTORC2 在雷帕霉素短期低剂量暴露时，影响较小，但随着剂量增加，可能导致不良影响，如胰岛素抵抗、肌肉生长减少和免疫反应减弱 [78]。
因此，雷帕霉素的剂量至关重要。
目前针对人类延缓衰老或相关疾病进行的临床试验研究，雷帕霉素的服用剂量都在每周 5-10 毫克之间，未报告严重不良反应。
但雷帕霉素作为处方药，长寿之家 Changshou.com 不建议在没有相关适应症批准的前提下服用雷帕霉素。若是用于非抗衰延寿的症状治疗，使用剂量通常要高一些，具体请在使用前咨询医生。
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